日程・プログラム – ライブセッション 第2日目

• 第1日目(8月7日）
• 第2日目(8月8日）
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ライブセッション

※オンデマンド配信は終了致しました。

第2日目 – 2021年8月8日 日曜日

休憩(10分間)

13:1015:10

シンポジウム　妊娠と薬剤

※妊婦・授乳婦専門薬剤師および妊婦・授乳婦薬剤療法認定薬剤師 単位認定対象

【第1部】

日本におけるTeratology Information servicesのデータベースを用いた研究成果と課題
ドンペリドンを例として

座長：
村島　温子国立成育医療研究センター
林　昌洋虎の門病院

1. 妊娠と薬情報センターのこれまでとこれから～15周年を迎えて～

   村島　温子国立成育医療研究センター
   

   抄録

   妊娠と薬情報センター（JDIIP）は、妊娠中の薬物使用に不安を感じている女性に対して、薬物の安全性に関する情報を提供することと、相談事例に基づく疫学調査によるエビデンスの創出を目的として、2005年に厚生労働省の事業として設立された。JDIIPは設立以来、妊娠中の医薬品の適正使用を推進することで、母児の健康に多くの貢献をしてきた。カウンセリングが妊娠中に薬物を使用している女性の不安を軽減するために有効であること、妊娠継続の意思を後押し出産まで導いたということを客観的に示すこともできている。47都道府県の拠点病院で構成されたネットワークは、日本全国の女性への情報提供に重要な役割を果たしている。 安全性を解析したい薬剤への曝露事例は稀であることが多いため、質の高いエビデンスを得るためには、国内外の催奇形情報サービスのネットワークが必要である。 その一環として、JDIIPでは、JDIIPと虎の門病院のデータを組み合わせたエビデンスの作成に取り組んでいるが、ドンペリドンの安全性に関する論文はその典型的な例である。JDIIPは、薬剤師や医師の教育、各医学会の臨床診療ガイドラインの作成に貢献している。2016年からは、厚生労働省からの委託を受け、添付文書改訂に関する提言書作成も行っている。免疫抑制剤は、そのプロジェクトの最初の成果であった。今後の課題としては、相談したい人が気軽に相談できる環境を作ること、安全性の根拠を作りやすい仕組みを作ること、組織の継続的な発展を目指すことなどが挙げられる。
2. 虎の門病院／妊娠と薬情報センター統合データベースからのエビデンス構築について

   後藤　美賀子国立成育医療研究センター妊娠と薬情報センター
   

   抄録

   本邦における２大Teratology Information services：TISは虎の門病院（1988年開設）と国立成育医療研究センターの妊娠と薬情報センター（2005年に開設）である。両TISは、妊娠と薬に関する相談外来の業務を行なってきた。相談に際して必要となる情報は、ヒトの妊婦の曝露例を元とした疫学研究であるが、実際は十分な疫学研究が存在する薬剤は限られているのが現状である。両TISは、相談業務のみならず、相談症例データベースの構築に務めてきた。データベースには同意が得られた妊婦に対して、妊娠中に使用したすべての薬剤と曝露時期などの情報をはじめ、出産時の児の情報や先天異常の情報も含まれている。日本医療研究開発機構（AMED）委託研究費「妊婦及び授乳婦への薬物投与に関するリスク・ベネフィットに関する研究」(2017-2020)において、各施設の相談症例データベースを活用し、妊娠中の薬剤の安全性に関するエビデンスを構築すべく、症例数を増やすことを目的として両データベースの統合をおこなった。統合データベースの中でn数が多く、かつ研究開始時点で十分なエビデンスがない薬剤を選定し、研究対象薬剤とした。両施設でそれぞれ独自のフォーマットを用いており、共通する項目と異なる項目があり、共通項目においてもコード化が異なるなどの違いがみられた。本シンポジウムにおいては、統合データベースを活かした妊娠中の薬剤の安全性に関するエビデンスの確立について実際の例を紹介するとともに、今後当該分野におけるエビデンスを確立していくために必要な情報収集の在り方を論じたい。
3. ドンペリドンの催奇形リスクに関するコホート研究

   菱沼　加代子虎の門病院
   

   抄録

   ドンペリドンは吐き気、嘔吐などの胃腸症状の治療に広く使用されている。生殖発生毒性試験において高用量投与で催奇形性が観察されているため添付文書では妊婦又は妊娠している可能性のある女性への使用は禁忌であるが、妊娠と気づかず胃腸症状に対して処方された女性が服薬後に胎児への影響を心配する症例が少なくない。ドンペリドンの催奇形リスクに関しては人では小規模コホート研究が報告されているのみであった。
   本研究では、国立成育医療研究センター「妊娠と薬情報センター」又は虎の門病院「妊娠と薬相談外来」にてカウンセリングを受けた症例の結合データベースを用いて、妊娠第1三半期のドンペリドン曝露による催奇形リスクを評価した。選択基準に合致したドンペリドン服用例は519人であり、対照群は非催奇形薬剤服用例1673人とした。単生児における大奇形の発生率（95%信頼区間[CI]）は、ドンペリドン群で2.9% (14/485、95%CI: 1.6-4.8)、対照群で1.7% (27/1554、95%CI: 1.1-2.5) であり、ドンペリドン群と対照群の間で大奇形発生率に有意差は見られなかった (調整後オッズ比: 1.86 [95%CI: 0.73-4.70]、P=0.191、多変量ロジスティック回帰分析)。なお、妊婦の制吐薬としても汎用されるメトクロプラミド服用例241人を参照群として対照群と比較したところ同様の結果が得られた。
   今回の研究で、妊娠第1三半期のドンペリドン曝露が出生児の大奇形発生のリスク増加と関連していないことを示すことができ、服薬妊婦の不安を軽減しうる根拠を提示できたと考えられる。欧米では催奇形カウンセリング施設が共同して実施したコホート研究により人胎児への催奇形リスクを解明した研究が報告されている。本邦では我々の研究が初めてのものであり妊婦服薬カウンセリング施設における妊婦曝露例・新生児データの集積と解析が有用であることが確認された。
   本研究は指針に則り両施設の倫理委員会の承認を得て実施した。
4. ドンペリドンの生殖発生毒性試験成績

   下村　和裕第一三共株式会社ワクチン研究所
   

   抄録

   日本で悪心、嘔吐、食欲不振などの消化器症状に広く使われているドンペリドンは添付文書では「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと」となっている。その根拠として「動物実験（ラット）で骨格、内臓異常等の催奇形性が報告されている」と記載されている。しかし、最近、国立成育医療研究センターから、大規模な症例データベースを分析した結果、ドンペリドンには胎児リスクの増加には関連しないとのニュースリリースが行われた。
   ドンペリドンの生殖発生毒性試験の一部として、マウス、ラット、ウサギの経口投与による胎児の器官形成期投与試験およびラットの腹腔内投与およびウサギの静脈内投与による胎児の器官形成期投与試験が1980年以前に実施されている。いまより40年以上前であり、その当時の生殖発生毒性試験法ガイドラインおよび添付文書記載要領は現在のものとは異なる。日本では過去のサリドマイド禍の経験から、催奇形性評価に関して以前は医薬品そのもののハザード評価の傾向が強かったが、近年、ガイドラインも添付文書記載要領も国際的な調和が進められ、暴露を考慮したヒトにおけるリスク評価にシフトしてきている。
   今回、現在のガイドラインおよび記載要領を基にした視点から、あらためてドンペリドンの生殖発生毒性試験成績を評価してみたい。

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【第2部】

座長：下村　和裕第一三共株式会社ワクチン研究所

5. 小児・AYA世代がん患者に対する医薬品の生殖毒性に関するガイダンスについて

   鈴木　直聖マリアンナ医科大学産婦人科学
   

   抄録

   近年がん医療と生殖医療の発展に伴い、がん治療開始前に妊孕性（子供を将来授かる可能性）を温存できる小児・AYA世代がん患者が増加している。がん治療医は、がん治療開始まで時間的猶予が無い中で、がん患者に対して治療による性腺機能障害の可能性に関する正確な情報を伝え、生殖医療を専門とする医師との密な連携のもと、妊孕性温存療法に関する患者の意思決定を促す場を可能な限り早期に提供すべきである。なお、がん・生殖医療においては、原則としてがん治療が何よりも優先されることになる。一方、挙児希望を有するがん患者が、原疾患の状態によってはがん治療終了後早期に、妊娠をトライする場合がある。その際、抗がん薬による治療や放射線治療の配偶子に対する影響を排除した後に、がん治療終了後いつから妊娠をトライすることが可能になるのかが問題となる。生殖可能な若年がん患者等への医薬品使用が胚・胎児又は次世代に及ぼす影響を回避するために、米国食品医薬品局は2019年5月に、又2020年2月には欧州医薬品庁が本領域のガイダンスを公表した。しかしながら本邦には、本領域のガイダンスに該当する指針が存在していなかった。そこで、AMEDの「生殖能を有する者に対する医薬品の適正使用に関する情報提供のあり方の研究班」では、生殖医療、毒性学及び医薬品の安全対策に精通した専門家の意見を集約して、医薬品使用時の避妊に対する考え方に係るガイダンスを2021年3月に作成した。本講演では、小児・AYA世代がん患者に対する医薬品の生殖毒性に関するガイダンス並びにプレコンセプションケアの重要性に関する概説を行う。

休憩(10分間)

15:2016:50

DNTシンポジウム
妊婦の甲状腺機能低下と児の知能発達

座長：

青山　博昭一般社団法人残留農薬研究所

桑形　麻樹子国立医薬品食品衛生研究所
安全性生物試験研究センター毒性部第二室

1. 妊婦の甲状腺機能低下と児の知能発達

   青山　博昭一般社団法人残留農薬研究所
   

   抄録

   　欧米諸国では，複数の大規模疫学調査で妊娠期間中における母親の血中甲状腺ホルモン濃度の低下と出生児の知能低下との間に明らかな相関性が認められたことを契機に，妊婦の甲状腺機能低下に起因する児の僅かな知能低下に関する懸念が高まっている。このため，様々な化合物の毒性を評価するOECDの試験法ガイドラインにも，発生毒性試験や亜急性毒性試験で動物（発生毒性試験においては母動物）の甲状腺ホルモン（T₃及びT₄）及び甲状腺刺激ホルモン（TSH）の定量的評価を追加する措置が取られた。また，様々な化合物の発達神経毒性（DNT）を迅速に予測する一連のin vitro試験法の開発や，甲状腺に対する影響が懸念される化合物についてDNT試験実施の要否を判断するための新たなin vivo試験（Comparative Thyroid Assay）の実用化が進んでいる。しかし，これらの試験で得られるデータの解釈やリスク評価の実施には未だ解決すべき問題が幾つも残っており，リスク評価に関わる専門家による議論が続いている。一方，我が国においてはこの問題に対する対応がやや遅れているように見受けられ，妊婦の甲状腺機能低下が出生児の僅かな知能低下を引き起こすリスクは，臨床現場においてもさほど深刻な問題として受け止められてはいないように感じられる。
   　今回のシンポジウムでは，妊婦の甲状腺機能低下と児の知能発達をテーマに，様々な化合物のばく露が母親の甲状腺機能低下を介して二次的に胎児の神経発達に及ぼす影響を予測するために開発された最新の試験法について，毒性評価の専門家にそれらの概要を解説していただく。また，この問題に対する日本の医療現場の認識や様々な甲状腺疾患を持つ妊婦への対応について，甲状腺疾患を専門とする臨床医の立場から現状を報告していただく予定である。
2. 化学物質の甲状腺ホルモン低下作用に起因する発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニング

   山田　智也住友化学株式会社　生物環境科学研究所
   

   抄録

   Thyroid hormone（TH）は脳発達に必須であることから、母親の血中TH濃度が過度に低下した際、児の脳に発達障害が起きることがヒトや実験動物で報告されている。化学物質のなかには甲状腺でのTH合成の阻害作用や肝臓の代謝酵素誘導の二次的作用などによって血中TH濃度を低下させるものが散見される。これら化学物質による血中TH低下の程度と脳の発達障害発現との定量的な関連性は未だ充分には理解されておらず、特に肝代謝酵素誘導剤による軽微なTH低下作用の影響を精査する必要がある。発達神経毒性(Developmental neurotoxicity: DNT)の可能性が懸念される化学物質は、国際的に標準化されたDNT試験を実施してその影響の有無を調べる。しかしながら当該試験の実施には膨大な資源（動物・時間・費用）を要することから、多数の化学物質を評価するためにはより簡便なスクリーニング試験の開発が望まれる。我々は、Adverse Outcome Pathway (AOP) conceptを考慮し、児の脳発達障害の前段で必須過程として生じる血中や脳中のTH濃度の低下の有無を調べることでTH低下に起因するDNTをスクリーニングすることを考えた。実際には、米国環境保護庁が提唱する母ラットと児ラットとの血中TH濃度の比較試験Comparative Thyroid Assay(CTA)を用いて児動物の血中TH濃度への影響を調べること、また必要に応じて児動物の脳中TH濃度や脳の病理組織を追加観察する試験系の検証に着手した。今回、TH合成阻害剤propylthiouracil（10 ppm）あるいは肝代謝酵素誘導剤phenobarbital（1000 ppm）を混餌投与した後、母動物と胎児・児動物についてTH濃度を含む各種影響の有無を調べたので、CTAのDNTスクリーニングとしての有用性に関して考察したい。
3. インビトロ発達神経毒性評価法の現状と今後の課題

   諫田　泰成国立医薬品食品衛生研究所薬理部
   

   抄録

   近年、自閉症スペクトラム障害・注意欠陥多動性障害など発達障害の子供が増加することが社会問題となっている。その原因の一つとして、胎生期の中枢神経系の発達に対する化学物質の影響が懸念されている。DNTガイドラインは妊娠動物を用いて化学物質の評価をしているが、コストや時間、多くの動物が必要となるため、動物実験代替法の観点からDNTが懸念される化学物質をメカニズムベースに評価可能なインビトロ評価法が議論されている。
   特に、ヒトiPS細胞は神経発生過程をカバーしているため、インビトロ DNT試験法に活用できることが想定され、現在、DNTガイダンスの議論が進行中である。我々はヒトiPS細胞の分化能およびヒトiPS細胞由来神経細胞のネットワーク活動評価できるMEAアッセイなどを用いてDNTが懸念される化合物のインビトロ評価を行うとともに、DNTガイダンスの専門家会議に参加している。
   さらに、臨床において、母体における甲状腺機能低下は子供の脳や発達に影響を与えることが知られているため、甲状腺ホルモンの影響を加味したインビトロ評価法の開発が期待される。
   本シンポジウムでは、インビトロDNT試験法の現状と今後の課題について議論したい。
4. 妊婦の甲状腺機能低下と児の知能発達

   吉原　愛伊藤病院　内科
   

   抄録

   甲状腺ホルモンは胎児の神経発達に重要な役割を担っている。妊娠中に母体が甲状腺機能低下症でホルモン管理が不良であった場合、児の神経発達に影響することが知られている。ヒトの胎児における甲状腺ホルモン受容体は妊娠10週から発現が認められ、妊娠16週にはその発現は50倍に増加する。胎児の甲状腺が形成され、ホルモンが合成されるのは妊娠12～14週以降であり、それまでの期間は微量ではあるが甲状腺ホルモンは胎盤を経由して母体から供給され、胎児の中枢神経系の形成に重要な役割を果たしている。したがって、妊娠時に甲状腺機能低下症が判明した場合には速やかにT4製剤による甲状腺ホルモン薬の投与を開始する。また、甲状腺ホルモン合成についてはヨウ素が必要不可欠であり、ヨウ素欠乏状態にある場合にはさらに母体甲状腺機能低下症が胎児に与える影響は大きいと考えられる。ヨウ素欠乏地域において、ヨウ素補充を行ったところ児の認知機能の成績が上昇した。したがって、海外におけるヨウ素欠乏地域では妊婦のヨウ素補充を推奨している。観察研究において、妊娠中に内服介入のない妊婦から誕生した児のMRI検査を8－10歳で撮像したところ、灰白質、大脳皮質の容積は母体の妊娠初期の甲状腺刺激ホルモン（TSH）値、FT4値で適正な範囲にある群が最も容積が大きい山形の分布を呈した。甲状腺機能低下症に対する補充療法の有用性は確立されている。一方、甲状腺機能は正常でTSHが高値を示す潜在性甲状腺機能低下症やTSHは正常であるがFT4のみ低値を示す低T4血症といったマイルドな甲状腺機能異常については、児の知能との関連、補充療法の効果についても様々な報告があり、スクリーニングや補充開始する時期をふくめ、現在も議論が重ねられている。

17:0017:10

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閉会式、次大会長挨拶